Shepards Kampf gegen die Reaper für das Privatunternehmen Cerberus hat ihn als Verräter gegenüber der Allianz eingestuft und den Commander vorübergehend seines Ranks enthoben. Doch dann tritt das ein, was Shepard seit Jahren prophezeite: Die Reaper Flotte rückt gegen die Erde vor! Admiral Anderson verhilft Shepard zur Flucht, gibt ihm seinen Rang zurück und schickt ihn mit der Normandy los, den Citadel-Rat um Unterstützung zu ersuchen.

Eher zufällig stolpert Commander Shepard dabei über Cerberus Söldner, die etwas aus den Mars-Archiven entwenden wollen. Der "Tiegel" ist eine potentielle Superwaffe, welche die Vernichtung aller Reaper herbeiführen kann. Aber der Bau erfordert die Ressourcen aller Völker der Milchstraßengalaxie.

Stur wie eh und je, verweigern die Ratsmitglieder bei der Anhörung der Erde ihre Hilfe. Commander Shepard ist gezwungen, jedem Volk einzeln gegen die Reaper zu helfen und dadurch deren Unterstützung zu gewährleisten. Zusammen mit seinen ehemaligen Kameraden gelingt es ihm im Bodenkampf den ersten Reaper zu vernichten, der Tuchanka bedroht und so die stärksten Krieger der Galaxis, die Kroganer, für sich zu gewinnen. Die Angriffsstreitmacht wächst und dank Shepards Verhandlungsgeschick rücken die vereinten Schiffe der Geth und Quarianer Migrantenflotte gegen den nächsten Reaper vor.

Parallel schreitet auch der Bau des Tiegels voran, doch die Baupläne sind unvollständig und Shepard muss etwas finden, dass nur als "Katalysator" bezeichnet wird. In der Schlacht um den Heimatplaneten der Asari, Thessia, stößt er überraschend auf einen weiteren protheanischen Sender. Doch Cerberus ist dem Commander einen Schritt voraus und entkommt mit den lebenswichtigen Daten. Ein vernichtender Schlag gegen das Cerberus Hauptquartier radiert den Großteil der Flotte des Unbekannten aus. Aber es ist bereits zu spät. Bei den Forschungen, um eine mögliche Kontrolle der Reaper, wurde der Unbekannte selbst indoktriniert, wie es einst Saren durch die Sovereign erging. Als Shepard erfährt, dass die Citadel selbst der Katalysator ist, hat der Unbekannte die Reaper bereits gewarnt und die Citadel befindet sich unter dem Schutz der Reaper im Orbit der Erde, wo es zur finalen Schlacht kommt. Während die gesammelte Streitmacht der galaktischen Völker im Sol System gegen die Reaper Übermacht kämpft, gelangt der Commander über einen extrem gut verteidigten Reaper-Teleporter auf der Erde an Bord der Citadel. Als der Tiegel im selben Moment andockt, liegt es am Commander zu entscheiden, ob er die Reaper und damit sämtliches synthetisches Leben vernichtet, sie kontrolliert und dafür sein eigenes Leben aufgibt, oder organisches und synthetisches Leben in der gesamten Galaxie miteinander verschmelzen lässt.