The Darkest Dungeon verwendet ein verhältnismäßig ungewöhnliches Kampfsystem, was vermutlich damit zusammenhängt, dass ihr das gesamte Spielgeschehen von der Seite seht. Somit laufen eure vier Helden hintereinander durch das Dungeon. Treffen sie auf Feinde, beginnt ein rundenbasierender Kampf. Wobei die Helligkeit eures Fackellichts darüber bestimmen kann, ob ihr in der Lage wart, den Feind früh genug zu sehen, oder er euch stattdessen überrascht. Ist einer der Parteien ein Überraschungsangriff gelungen, darf sie zu erst ziehen und die andere muss eine komplette Runde aussetzen.

Vom Überraschungsvorteil abgesehen, bestimmt der Geschwindigkeit-Wert der einzelnen Charaktere (Freund oder Feind) darüber, in welcher Reihenfolge sie innerhalb der aktuellen Runde ziehen dürfen. Jeder Charakter kann pro Runde eine Aktion ausführen. Dabei kann es sich um eine der vier Fähigkeiten handeln, die für den Charakter, vor betreten des Dungeons, festgelegt wurden, oder aber um einen Positionswechsel. Denn je nachdem, an welcher Stelle ein Charakter steht, bestimmt darüber welche Fähigkeiten er verwenden kann. Die vordersten beiden Positionen - direkt gegenüber dem Feind - gelten als Nahkämpfer-Positionen und die hinteren beiden als Fernkämpfer-Positionen. Heiler wie die Vestal (Jungfrau) oder der Plague Doctor (Seuchendoktor) können ihre Zauber z.B. nur von den hinteren Positionen einsetzen. Wohingegen sie sich an vorderster Front ebenfalls mit Keule oder Dolch zur Wehr setzen. Dahingegen sind die Frontkämpfer-Klassen, wie der Crusader (Kreuzfahrer) oder Leper (Abtrünnige) in der letzten Reihe nutzlos, da sie fasst ausschließlich Nahkampf-Fähigkeiten für Vorne besitzen. Der Leper Beispielsweise besitzt u.a. eine Einschüchtern Fähigkeit, die den Feind ihm gegenüber zurückdrängt und somit die feindliche Positions-Reihenfolge durcheinander bringt.

Nach einem ähnlichen Prinzip funktionieren die meisten Fähigkeiten des Bounty Hunters (Kopfgeldjäger). Er besitzt einen Enterhaken, mit dem er die Positionierungsreihenfolge von Feinden verändern kann, was diese wiederum daran hindert effizient anzugreifen. Ähnliche Fähigkeiten besitzt der Feind selbstverständlich auch und manche Klassen haben einzelne Fähigkeiten, die sie nach Vorne preschen lassen. So kann die Hellion (Satansbraten) z.B. mit ihrer Hellebarde auf den Feind zu preschen.

Heilungen von Klassen wie der Vestal oder dem Crusader können übrigens nur im Kampf gewirkt werden. Außerhalb des Kampfes ist es lediglich möglich Essen zu verspeisen und dadurch Lebenspunkte zurück zu gewinnen. Obendrein kann in mittelgroßen oder ganz großen aber ebenso kampiert werden. Das frischt die Lebenspunkte wieder auf und baut Stress ab. Jedoch können die Feinde euch in der Nacht überraschen, was zu einem Überfall führt. In diesem Fall nimmt eure Gruppe in einer zufälligen Reihenfolge Aufstellung, was euch meistens zusätzliche Schwierigkeiten beschert.